approfondimenti

8 Maggio 2023

Ruolo della terapia con Testosterone nel Diabete Mellito Tipo 2

autore Dott. Paolo Facondo

INTRODUZIONE

Il Diabete Mellito di tipo 2 (DM2) e l’ipogonadismo maschile (deficit di testosterone) sono due patologie in costante aumento nei paesi occidentali e ad oggi, in Italia, si stima una prevalenza di queste due condizioni nella popolazione generale maschile rispettivamente del 5.5% [1] e del 2.6-3.2% [2]. Nel gruppo di pazienti adulti-anziani obesi o con sindrome metabolica, il DM2 e l’ipogonadismo hanno una prevalenza rispettivamente fino al 20.1% e al 15.2% [3]. Di nota è inoltre la frequente associazione bilaterale tra queste due patologie: la presenza di DM2 aumenta del 50% il rischio di ipogonadismo maschile, il quale a sua volta incrementa il rischio di DM2 fino al 18-23% [4]. In merito, evidenze in letteratura riportano che i pazienti con DM2, in cui è stata posta diagnosi di ipogonadismo e che sono andati incontro ad adeguata terapia sostitutiva con testosterone, oltre ad un beneficio sulla sintomatologia della sfera sessuale, potrebbero andare incontro ad un miglioramento anche in termini di salute metabolica e sul controllo glicemico [5]. Tuttavia, al momento, i dati in merito sono dibattuti.

EVIDENZE ATTUALI

Una recente review sistematica [6] ha puntualizzato lo stato dell’arte in tema “ruolo della terapia con testosterone nel Diabete Mellito tipo 2 e nel prediabete”, con l’obiettivo di analizzare i dati al momento disponibili sul possibile effetto della somministrazione di testosterone negli uomini con alterazioni nel controllo glicemico. Per rispondere a questo obiettivo, gli autori hanno analizzato le principali pubblicazioni in merito dal 1969 al 2022 ed inoltre i dati disponibili da una casistica monocentrica (Università di Firenze) di 4682 pazienti valutati per disfunzione sessuale.

La review ha innanzitutto confermato la stretta associazione tra prediabete-diabete e deficit di testosterone. È stato infatti analizzato che gli uomini con alterazioni glicemiche, rispetto ai controlli euglicemici, hanno livelli ematici più bassi di testosterone totale (in media di 3 nmol/L in meno). Di pari merito, è stato osservato [6] che i pazienti con alterazioni glicemiche presentato un rischio aumentato di 1.8 volte di sviluppare ipogonadismo, in particolare per i soggetti con elevati indice di massa corporea, circonferenza di vita e indici cardio metabolici [7]. In particolare, si conferma che questi pazienti presentano principalmente un rischio aumentato (due volte maggiore) di ipogonadismo secondario (caratterizzato da deficit di testosterone con gonadotropine normali-ridotte, dato l’effetto inibitorio ipofisario dell’infiammazione cronica e degli estrogeni, i quali sono entrambi tipicamente aumentati negli uomini con obesità e sindrome metabolica).

Gli autori si sono poi focalizzati sull’analizzare il ruolo della terapia sostitutiva con testosterone (TRT, testosterone replacement therapy) nei pazienti ipogonadici con diabete-prediabete. In generale, è stato osservato che la TRT, sia negli uomini con prediabete che negli uomini con DM2, è in grado di migliorare la composizione corporea, l’insulinoresistenza ed il profilo glicemico, mentre il suo ruolo su peso corporeo e profilo lipidico è meno evidente. Nel dettaglio è stato osservato:

– TRT e prediabete: sono stati selezionati i pochi lavori che hanno valutato l’impatto della TRT in maschi ipogonadici con prediabete. In particolare, uno studio osservazionale (non placebo controllato) su 229 uomini con ipogonadismo e prediabete (definiti rispettivamente come testosterone totale < 12 nmol/L e come emoglobina glicata tra 5.7 e 6.4%) ha mostrato il possibile ruolo preventivo sullo sviluppo di DM2 della terapia con testosterone undecanoato long-acting (durata media di terapia di 8 anni) [8]. Nel dettaglio, in questo lavoro [8] è stato osservato che i pazienti trattati con TRT (normalizzando i valori sierici di testosterone), rispetto a quelli che non erano stati trattati (caratteristiche simili per età e fenotipo metabolico), raggiungevano un miglior controllo glicemico (mancato sviluppo di DM2 nel 90% dei casi, definito come emoglobina glicata < 6.5%) ed andavano incontro a significativo miglioramento della composizione corporea (in termini di peso corporeo, indice di massa corporea e circonferenza di vita) e del profilo lipidico, oltre che della sintomatologia della sfera sessuale.
E’ stato poi analizzato l’unico (al momento) trial placebo controllato che ha esaminato il ruolo della TRT in pazienti con prediabete [9]. Questo trial [9] ha incluso 1007 pazienti (età 50-74 anni) con circonferenza di vita ≥ 95 cm, alterata tolleranza glucidica all’OGTT (glicemia a 2 ore tra 140 e 199 mg/dl) o DM2 di iniziale riscontro (definito come glicemia ≥ 200 e < 270 mg/dl all’OGTT), e testosterone totale < 14.0 nmol/L. In tale studio, i pazienti sono stati inclusi in un programma di corretto lifestyle (programma di stile di vita attivo suggerito al paziente) e sono stati randomizzati a ricevere testosterone undecanoato long-acting (1000 mg) o placebo al baseline, a 6 settimane e poi ogni 3 mesi, per una durata complessiva di 2 anni. Nel gruppo trattato con TRT, è stato osservato un significativo miglioramento in termini di composizione corporea (in termini di massa magra e grassa e circonferenza vita) e glicemia a digiuno, mentre non sono state osservate significative variazioni di peso corporeo, emoglobina glicata e tolleranza glucidica all’OGTT.

– TRT e DM2: la review [6] ha puntualizzato le 4 metanalisi (di trial randomizzati controllati) pubblicate finora che hanno analizzato il ruolo della TRT in uomini ipogonadici con DM2 [10-13]. Dall’analisi di queste, la TRT è risultata associata ad un significativo miglioramento in termini di glicemia a digiuno, emoglobina glicata e insulinoresistenza (come HOMA index), mentre sono risultati meno evidenti i benefici in termini di sintomi della sfera sessuale, composizione corporea (in genere si assiste ad un miglioramento della quota di massa grassa, senza variazioni di peso corporeo) e profilo lipidico (in genere migliorano i trigliceridi, mentre sono dibattuti i dati in merito alla variazione della colesterolemia).

CONCLUSIONI

La relazione bilineare tra alterazioni glico-metaboliche (sindrome metabolica, DM2, prediabete) e ridotto testosterone è ben nota in letteratura. Gli effetti benefici della TRT (laddove indicata), da aggiungere necessariamente ad un corretto lifestyle, possono migliorare il profilo glico-metabolico del paziente, seppur con dati contrastanti. Le discordanze emerse in letteratura in termini di benefici glico-metabolici della TRT possono essere spiegate dall’eterogeneità della casistica di pazienti studiati: profilo metabolico-glicemico (DM2 o prediabete o sindrome metabolica), durata del follow-up (durata e tipo di terapia) e livelli baseline di testosterone. In particolare, per quest’ultimo aspetto va considerato che alcuni studi hanno esaminato pazienti francamente ipogonadici (con TT < 12 nmol/l), mentre altri hanno incluso anche pazienti con valori non francamente alterati di TT (ad es. lo studio che ha incluso uomini con TT < 14 nmol/l ha quindi incluso anche pazienti eugonadici con TT tra 12 e 14 nmol/l). Dunque, in primis, ai pazienti con alterazioni glicemiche vanno raccomandati il calo di peso e l’attività fisica, dato che è ben dimostrato che questi sono in grado di migliorare il profilo glico-metabolico ed anche i livelli sierici di testosterone nei pazienti con patologie glico-metaboliche. In aggiunta a queste indicazioni di prima linea, la TRT, dati i suoi effetti benefici sull’infiammazione cronica e sul metabolismo, può rappresentare un valido supporto, che tuttavia è da riservare ai pazienti ipogonadici (in cui si attestano ridotti valori sierici di testosterone ed in cui è stata posta corretta diagnosi di ipogonadismo) e non di per sé come terapia del DM2 o del prediabete. In particolare, è suggerito un approccio combinato (TRT + modifiche del lifestyle) negli uomini ipogonadici sintomatici al fine di stimolare ulteriormente il paziente a svolgere attività fisica e di migliorare il peso corporeo ed il profilo metabolico, oltre che la sfera sessuale.

Si può quindi affermare che la TRT, laddove correttamente indicata e gestita, possa rappresentare un valido supporto nel paziente ipogonadico con DM2. Al momento, limitati sono invece i dati in merito alla possibilità che la TRT possa prevenire lo sviluppo di DM2 nel paziente ipogonadico con prediabete, aspetto che necessita di essere confermato da ulteriori studi su categorie precise di pazienti da identificare, quali ad esempio pazienti ipogonadici (testosterone totale < 12 nmol/l) con alterazioni metaboliche (sindrome metabolica, alterata glicemia a digiuno o alterata tolleranza glucidica).

BIBLIOGRAFIA

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